注冊人必看：IVD產(chǎn)品臨床試驗樣本量估算方法分享
作者：艾維迪亞
在開(kāi)展臨床試驗研究時(shí)經(jīng)常會(huì )碰到這樣的問(wèn)題：臨床入組樣本量應具有統計學(xué)參考意義，但在沒(méi)有相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗CS指南文件的情況下，不清楚應該怎么去確定產(chǎn)品需要入組多少樣本量。今天我們分享一些比較常用且非常實(shí)用的臨床樣本量的確定方法。
1. 常見(jiàn)的樣本估算原理和公式
EP24 和《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》介紹了基于統計學(xué)要求的最低樣本量估計的相關(guān)公式。一是根據臨床需要設定適當的臨床可接受標準，也就是單組目標值法樣本量估算法，是采用下面公式分別估算陽(yáng)性和陰性樣本。
從這個(gè)公式中，影響樣本量的因素有：檢驗效能，檢驗效能越大，所需樣本量越大；總體參數差異（PT- P0）越小，樣本數越大。
注：假設檢驗中H0為研究總體無(wú)差別，1-β稱(chēng)為假設檢驗的檢驗效能。如果1-β=0.80，則意味著(zhù)當H0不成立時(shí)，理論上在每100次抽樣中，在α的檢驗水準上平均有80次能拒絕H0。一般情況下，β應不大于0.2。二是只保證評價(jià)指標滿(mǎn)足期望精度水平（置信區間的寬度一定），而不設定臨床可接受標準的情況，可采用如下公式：
P為評價(jià)指標預期值，Δ為P的允許誤差大小。采用上述公式，可根據靈敏度或特異度的預期值分別估算具有目標疾病狀態(tài)的受試者（陽(yáng)性）或不具有目標疾病狀態(tài)的受試者（陰性）的樣本量。
2. 利用PASS軟件估算樣本量方法
（1）PASS軟件的介紹
PASS（Power Analysis and Sample Size）美國NCSS公司開(kāi)發(fā)，是一款運行在Windows平臺下的商業(yè)軟件，目前最新版本為PASS2023 。軟件為超過(guò)1100個(gè)統計測試和置信區間場(chǎng)景提供樣本大小工具，且每個(gè)工具都經(jīng)過(guò)了公開(kāi)的文章或文本的仔細驗證。PASS有完整的文檔和博士統計學(xué)家的支持。能對數十種統計學(xué)檢驗條件下的檢驗效能和樣本含量進(jìn)行估計。
（2）PASS樣本量計算需要的參數
· 靈敏度可接受標準和候選試劑的預期靈敏度Se0及Se1，案例假設Se0=0.85、Se1=0.90
· 特異性可接受標準和候選試劑的預期特異度Sp0及Sp1，案例假設Sp0=0.90、Sp1=0.90
· 檢驗水準α (通常取0.01至0.1)，案例假設0.05
· 檢驗功效1-β (通常為0.8或更高)，案例假設0.8
· 疾病患病率P，即目標研究總體中患有某病的預期比例或陽(yáng)性個(gè)案的比例，案例假設0.1,0.2,0.5(設置三種情況）
· 脫失率(DR通常不宜超過(guò)20%)，案例假設10%
（3）PASS操作
方法選擇：采用單組目標值類(lèi)似原理，利用PASS軟件估算樣本量，可在左側界面中依次選擇“Procedures (程序)” — “Sensitivity and Specificity (靈敏度和特異度)” — “Test for One-Sample Sensitivity and Specificity (單樣本靈敏度與特異度檢驗)”如 Fig.1所示，并在面板設置上述參數。分別進(jìn)行靈敏性和特異性的樣本計算，如 Fig.2所示。
Fig.1 主界面截圖
Fig.2 設置參數界面截圖
結果解釋?zhuān)悍謩e進(jìn)行靈敏性和特異性的樣本估算，每次估算可得到不同疾病流行率下，靈敏性或特異性的所需的陽(yáng)性和陰性樣本估算結果，最終陽(yáng)性和陰性樣本量取兩次估算值的較大值。
3. 討論
《指導原則》的公式是基于定性的樣本量計算方法，其根據置信區間寬度來(lái)估算樣本量的公式(第二個(gè)公式)與EP24中的公式(3)和(4)有異曲同工之處，均考慮了期望的結果精度的影響。通常檢測疾病抗原或抗體的體外診斷試劑還需要考慮疾病流行率，來(lái)計算樣本量大小，PASS軟件的計算程序正是考慮了這種情況。但這也是PASS應用的弊端，因為流行率的參數來(lái)源于相關(guān)文獻記錄或者疾病控制中心的實(shí)時(shí)監控和統計，考慮疾病的流行率后，那代表同一個(gè)疾病在不同流行期、不同地域都會(huì )有變化，實(shí)際執行較為困難。
當然，需要的是，以上樣本量估算方法僅是一些比較常用及實(shí)用的方法。而具體到臨床試驗方案的總體設計上，還需要臨床技術(shù)專(zhuān)家根據具體的臨床試驗項目且結合法規、競品、經(jīng)驗等多方面因素綜合考量和打磨而最終敲定。
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